Mac und sein Kollege Flack stoßen bei ihren Mordermittlungen in einem Bürohochaus auf einen dort versteckten Sprengsatz. Die Bombe explodiert und verletzt Flack schwer. Während er auf der Intensivstation eines Krankenhauses um sein Leben kämpft, nehmen der Teamchef und die anderen Spezialisten neue Ermittlungen auf. Stecken Terroristen hinter diesem Vorfall? Die Spuren führen zu Agent Ellen Fielding, einer Mitarbeiterin von Homeland Security...
Das New Yorker Team der Forensiker und Spurensucher der CSI (Criminal Scene Investigation) macht sich in der Ostküsten-Metropole daran, ungelöste und ungewöhnliche Mordfälle zu lösen. Dabei achten sie auch auf kleinste Details, denn jede noch so unwichtig erscheinende Spur könnte den wahren Täter entlarven.
Das CSI-Team wird geleitet von dem ehemaligen Marine-Corps-Offizier Detective Mac Taylor, dessen Frau bei den Anschlägen von 9–11 getötet wurde. An seiner Seite arbeitet Detective Stella Bonasera, die jedoch ab Staffel 7 von seiner Detective Jo Danville abgelöst wird. Weitere Mitglieder sind Detective Danny Messer, Detective Lindsay Messer and Dr. Sheldon Hawkes. Unterstützt werden die Ermittlungen von Gutachter Dr. Sid Hammerback, der harte New Yorker Detective Don Flack der Labortechniker Adam Ross sowie die schöne Aiden Burn, die im Bereich der Gesichtskonstruktionen sehr versiert ist.
